近日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團(tuán)隊與合作者在《自然 通訊》(Nature Communications)上同期發(fā)表兩篇研究性論文。兩項研究分別聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及針對猴痘病毒關(guān)鍵抗原的雙靶向中和抗體研發(fā)。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“體液免疫+細(xì)胞免疫”協(xié)同激活機制，可望大幅提升猴痘疫苗保護(hù)力;而雙靶向中和抗體的發(fā)現(xiàn)則為猴痘治療預(yù)防提供了新的候選藥物。以上工作不僅為猴痘的疫苗及抗體藥物研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)，也為猴痘疫情防控提供了全面解決方案。這是三優(yōu)生物又一助力客戶發(fā)表頂尖論文的最新案例，在此向研究者表示熱烈祝賀!

　　在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的具有猴痘治療預(yù)防潛力的候選藥物雙靶向中和抗體，靶向M1R和靶向B6R的全人中和抗體均從三優(yōu)智能超萬億分子庫(ST-ST-HuNAL全人子庫)獲得，三優(yōu)生物為研究團(tuán)隊提供了重要助力!

　　技術(shù)突破：三優(yōu)智能超萬億分子庫如何賦能創(chuàng)新抗體開發(fā)助力高分文獻(xiàn)

　　01 背景

　　猴痘病毒(Monkeypox virus，MPXV)屬于正痘病毒屬(Orthopoxvirus)，正痘病毒復(fù)雜的蛋白組以及其多種病毒顆粒類型(如成熟病毒MV和包膜病毒EV)的存在，給確定可用于治療性抗體開發(fā)的合適抗原帶來了挑戰(zhàn)。目前，大多數(shù)可用的中和抗體是基于痘苗病毒VACV(vaccinia virus，VACV)抗原開發(fā)的，針對MPXV抗原的抗體仍然很少。

　　在本研究中，研究者利用三優(yōu)生物噬菌體展示技術(shù)，構(gòu)建了一組針對M1R和B6R的人源抗體庫，并評估了它們的結(jié)合活性和中和能力。

　　02 破解抗體多樣性瓶頸

　　傳統(tǒng)抗體庫因庫容小(通常為百億級)、多樣性不足，難以高效篩選出針對復(fù)雜靶點的優(yōu)質(zhì)抗體。三優(yōu)生物智能超萬億全人抗體庫發(fā)現(xiàn)平臺(ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library)通過十萬億級分子庫容量，并結(jié)合AI輔助設(shè)計，實現(xiàn)了抗體序列的極致多樣性。針對猴痘病毒的雙靶點特性，全人抗體庫平臺可同時篩選數(shù)百個先導(dǎo)分子，顯著提升高親和力抗體的命中率。

　　▲ 圖2. 三優(yōu)超萬億全人單克隆抗體產(chǎn)生平臺文庫一覽

　　03 高通量篩選+真核表達(dá)整合，加速藥物轉(zhuǎn)化

　　三優(yōu)生物創(chuàng)新性地將“噬菌體展示抗體庫技術(shù)”與“哺乳動物細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)”深度融合，構(gòu)建了一個高度自動化、高通量且精準(zhǔn)的一站式篩選平臺，實現(xiàn)“21天完成文庫篩選至真核表達(dá)驗證”的一站式流程。通過固相/液相交叉海選、細(xì)胞活性檢測等多維篩選策略，確?？贵w功能性與成藥性。

　　在本研究中，實驗結(jié)果顯示，篩選并鑒定了兩種高效中和抗體A138 (靶向M1R)和B026(靶向B6R)均表現(xiàn)出納摩爾級(nM)的高親和力和強效中和活性。研究團(tuán)隊進(jìn)一步利用X射線晶體學(xué)解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138與M1R的結(jié)合機制，并發(fā)現(xiàn)了A129抗體靶向的新M1R表位。在小鼠實驗中，A138和B026的聯(lián)合使用可將肺部和脾臟的病毒載量降至檢測限以下，顯著提升保護(hù)效果。

　　04 解決雙抗開發(fā)核心難題：輕重鏈錯配與結(jié)構(gòu)設(shè)計穩(wěn)定性

　　雙特異性抗體的開發(fā)常因輕重鏈隨機配對及結(jié)構(gòu)設(shè)計的穩(wěn)定性導(dǎo)致效率低下。三優(yōu)生物獨有的萬億共同輕鏈抗體庫，通過固定輕鏈、多樣化重鏈的設(shè)計，可有效規(guī)避錯配問題，確保雙靶向抗體的高效構(gòu)建。同時，三優(yōu)生物一站式oneClick+智能化抗體設(shè)計平臺整合了80+雙抗標(biāo)準(zhǔn)品案例，可有效助力雙抗結(jié)構(gòu)設(shè)計，并同步上線了6款A(yù)I在線小程序，包括蛋白質(zhì)計算，信號肽預(yù)測，多序列對比，序列反向互補，氨基酸翻譯與摩爾濃度轉(zhuǎn)換，全方面解決用戶生物信息分析及蛋白質(zhì)分析在方面的需求。

　　▲ 圖4. 三優(yōu)智能化抗體設(shè)計平臺oneClick+

　　本次研究中，團(tuán)隊僅用3周即獲得符合預(yù)期的雙靶向抗體，較傳統(tǒng)方法縮短60%周期。

　　▲ 圖5. 研究者團(tuán)隊構(gòu)建的雙特異性抗體結(jié)構(gòu)示意圖及中和活性檢測結(jié)果

　　　05 覆蓋高難度靶點，突破傳統(tǒng)技術(shù)局限

　　猴痘病毒靶點屬于多次跨膜蛋白，傳統(tǒng)抗原制備成本高、耗時長。三優(yōu)生物項目經(jīng)驗豐富，可針對不同靶點類型制定個性化方案，包括單次跨膜類、多次跨膜類、GPCR靶點、因子類、病毒類以及胞內(nèi)靶點等。首先在原材料制備與鑒定階段，重組His或Fc融合蛋白、過表達(dá)HEK293或CHO細(xì)胞、高表達(dá)腫瘤細(xì)胞、多肽、VLP等均可作為篩選原材料。其次在抗體庫海選及篩選階段，可采用固相海選、液相海選、固相液相交叉海選、細(xì)胞海選、蛋白細(xì)胞交叉海選、競爭海選等方式，確保每個靶點平均可獲得數(shù)百個先導(dǎo)抗體分子。最后在真核表達(dá)驗證階段，可針對獲得的優(yōu)選分子進(jìn)行初步的成藥性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和親和動力學(xué)等生化理化檢測來驗證分子質(zhì)量。三優(yōu)生物采用一站式高通量自動化篩選，極大的縮短了篩選時間，21天即可完成文庫篩選和真核表達(dá)上清的驗證。

　　▲ 圖6. 三優(yōu)超萬億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)解決方案

　　▲ 圖7. 三優(yōu)超萬億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)案例示例

　　　未來展望：持續(xù)賦能全球創(chuàng)新藥研發(fā)

　　三優(yōu)生物CEO郎國竣博士強調(diào)：“三優(yōu)超萬億分子庫已助力數(shù)十個臨床及臨床前階段項目，覆蓋腫瘤、感染、自免等疾病領(lǐng)域。未來五年內(nèi)，我們將進(jìn)一步融合先進(jìn)的AI算法和機器學(xué)習(xí)模型，將研發(fā)從頭生成、抗體親和力、成藥性、免疫原性和特異性預(yù)測等算法，加速藥物開發(fā)進(jìn)程，提升藥物開發(fā)效率和成功率，拓展推出智能百萬億級分子庫(AI-STAL 2.0)，并將繼續(xù)深化與全球頂尖科研團(tuán)隊的合作，共同攻克高難度疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)挑戰(zhàn)，為全球患者提供更多突破性的治療方案!”

　　三優(yōu)助力創(chuàng)新前沿頂刊盤點

　　自2015年成立以來，三優(yōu)生物不僅在工業(yè)客戶的創(chuàng)新生物藥研發(fā)中發(fā)揮著作用，還助力科研用戶取得了眾多學(xué)術(shù)成果。從2020年至今，已有近百余篇SCI論文被發(fā)表，其中不乏Science、Cell Research等頂級期刊。

　　隨著三優(yōu)生物在科研服務(wù)領(lǐng)域的持續(xù)深耕與不斷拓展，其影響力正日益擴大。三優(yōu)生物以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺，通過“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學(xué)研究”等四個維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進(jìn)程。

　　關(guān)于三優(yōu)生物

　　三優(yōu)生物是一家以“運用創(chuàng)新生物藥提高人類的生活品質(zhì)”為愿景，以“讓天下沒有難做的創(chuàng)新生物藥”為使命的生物醫(yī)藥高新技術(shù)企業(yè)。公司總部位于中國上海，在美國、歐洲等地設(shè)有子公司，現(xiàn)有投產(chǎn)及布局的研發(fā)及GMP場地20000多平方米。

　　公司以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺，通過“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學(xué)研究”等四個維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進(jìn)程。

　　公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協(xié)同型CPO、特色CRS”于一體的“創(chuàng)新生物藥4C綜合業(yè)務(wù)”。公司已建立全球營銷網(wǎng)絡(luò)，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關(guān)系;已完成了1200多個新藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)服務(wù)項目;已完成了50多個合作研發(fā)項目，其中9個合作項目已完成臨床申報;公司開發(fā)了數(shù)千種品牌試劑。

　　公司已獲得國家高新技術(shù)、上海市專精特新、上海市小巨人和上海“張江之星”企業(yè)認(rèn)定。

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