1月14日，智翔金泰自主研發(fā)的斯樂韋米單抗注射液（GR1801注射液）用于成人疑似狂犬病病毒暴露后的被動(dòng)免疫適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）受理，將有望成為全球首個(gè)獲批上市的狂犬病被動(dòng)免疫雙特異性抗體。

　　死亡率近100%的狂犬病病毒，即將迎來一款臨床急需、療效出眾的創(chuàng)新生物制劑。

　　被動(dòng)免疫抗體，切入狂犬病暴露后短暫的預(yù)防窗口期

　　狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種人畜共患急性傳染病。當(dāng)人被患狂犬病的動(dòng)物咬傷，或者被抓撓或傷口、黏膜被污染時(shí)，病毒開始在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的終板和軸突侵入外周乃至整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時(shí)受累，導(dǎo)致患者死亡。

　　官方指南指出，目前狂犬病仍缺乏效果滿意的治療方法，一旦發(fā)病，病死率幾乎100%?？袢”┞逗箢A(yù)防（PEP）是我國(guó)人用狂犬病預(yù)防主流策略，即通過接種疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生主動(dòng)免疫。但在首劑疫苗接種后，無既往狂犬病疫苗接種史人群的機(jī)體免疫系統(tǒng)需要7-14天才能夠發(fā)生應(yīng)答、產(chǎn)生抗體，存在無效風(fēng)險(xiǎn)。

　　針對(duì)暴露風(fēng)險(xiǎn)高、潛伏期短、存在無效風(fēng)險(xiǎn)的群體則需要補(bǔ)充被動(dòng)免疫——在狂犬疫苗主動(dòng)免疫完全發(fā)揮保護(hù)作用前阻滯病毒對(duì)神經(jīng)的侵染，提供即時(shí)的免疫保護(hù)。主動(dòng)免疫（疫苗）與被動(dòng)免疫不能相互替代，因此“疫苗+被動(dòng)免疫制劑”是狂犬病暴露后最有效的處置方式。傳統(tǒng)被動(dòng)免疫制劑包括抗狂犬病馬血清（ERA）和狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）。但實(shí)際場(chǎng)景里，ERA因不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用較少；HRIG為血液制品，來源和供應(yīng)量有限，需要根據(jù)體重和暴露情況接種，價(jià)格偏高，并存在血源傳播疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　此時(shí)，重組人源抗狂犬病病毒單克隆抗體（rhRIG）應(yīng)運(yùn)而生。因批間效價(jià)差異小、工藝與質(zhì)控日趨成熟、可大量制備，rhRIG的安全性與可獲得性均優(yōu)于傳統(tǒng)生物制劑。截至目前，全球有3款抗狂犬病毒單抗獲批上市，國(guó)內(nèi)包括華北制藥的奧木替韋單抗（2022年2月獲批）、興盟生物的澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗（2024年6月獲批）。

　　全球首款雙抗如何升級(jí)狂犬病被動(dòng)免疫？

　　從作用機(jī)制來看，國(guó)內(nèi)rhRIG發(fā)展與獲批經(jīng)歷了從單抗向單抗組合制劑的進(jìn)化。

　　2018年，WHO狂犬病疫苗立場(chǎng)文件明確將開發(fā)含有2種或2種以上具有不重疊表位的單抗產(chǎn)品列為優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域，即“雞尾酒療法”組合制劑。截至2014年，全球已確定的狂犬病病毒株多達(dá)14種。單抗組合制劑可以針對(duì)病毒不同抗原位點(diǎn)，提高對(duì)于不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。

　　不過，在實(shí)際生產(chǎn)中，組合制劑需要分別制備兩款單抗并進(jìn)行混合，在工藝、制備、量產(chǎn)上均面臨著一定挑戰(zhàn)。而僅需單次制備的雙特異性抗體，既囊括靶向不同抗原位點(diǎn)的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，又能更好保證產(chǎn)品質(zhì)控、快速投入量產(chǎn)。以智翔金泰自主研發(fā)的斯樂韋米單抗為例，作為全球首個(gè)用于狂犬病被動(dòng)免疫的雙特異性抗體，其在抗體設(shè)計(jì)與臨床療效上均有創(chuàng)新突破：

　　創(chuàng)新雙特異性分子結(jié)構(gòu)，特異性結(jié)合G蛋白雙表位

　　基于scFv+Fab結(jié)構(gòu)，斯樂韋米單抗可同時(shí)特異性結(jié)合狂犬病毒G蛋白上表位I和Ⅲ位點(diǎn)，分子設(shè)計(jì)滿足WHO關(guān)于抗狂犬病病毒抗體開發(fā)的建議——采用針對(duì)不同抗原位點(diǎn)的多株單抗組合成“雞尾酒式”組合制劑，以保證對(duì)不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。

　　臨床前主要藥效學(xué)研究表明，斯樂韋米單抗對(duì)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中采用的所有毒株（分布于三個(gè)狂犬病毒進(jìn)化群）均具有中和活性。體內(nèi)試驗(yàn)表明，在疫苗完全發(fā)揮主動(dòng)保護(hù)作用前，一定劑量的斯樂韋米單抗對(duì)多種親緣性較遠(yuǎn)的狂犬病毒攻毒小鼠可實(shí)現(xiàn)100%保護(hù)作用。在比格犬攻毒試驗(yàn)中，0.02mg/kg與狂犬病疫苗聯(lián)用已經(jīng)可以對(duì)攻毒比格犬產(chǎn)生100%保護(hù)，與HRIG和疫苗聯(lián)用組相當(dāng)。

　　100%全人源抗體，安全性與耐受性良好

　　斯樂韋米單抗為全人源抗體，即100%由人源成分組成、不含鼠源成分。在保證親和力不變的前提下，全人源抗體免疫原性低，可最大化降低抗藥抗體、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，作為單一有效組分的重組蛋白制品，斯樂韋米單抗可實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品雜質(zhì)和外源因子的有效控制，避免臨床中血液制品帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以及使用中的倫理、血源感染、免疫原性等問題。

　　預(yù)防療效優(yōu)于HRIG聯(lián)用疫苗標(biāo)準(zhǔn)療法，可快速起效、7天100%陽性率

　　根據(jù)已公開的初步臨床數(shù)據(jù)，斯樂韋米單抗單藥0.05mg/kg劑量下在起效時(shí)間、抗體滴度水平、陽性率、達(dá)峰時(shí)間上與陽性對(duì)照藥物HRIG相當(dāng)；不同劑量（0.05mg/kg、0.1mg/kg）下聯(lián)合疫苗7天內(nèi)的抗體滴度水平顯著優(yōu)于HRIG聯(lián)合疫苗的標(biāo)準(zhǔn)療法；試驗(yàn)組安全性良好，不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)。GR1801-002臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，斯樂韋米單抗高、低劑量組在第1天陽性率即可達(dá)到97.37%、100%，后續(xù)7天可持續(xù)保持100%陽性率。

　　生產(chǎn)工藝可控，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一

　　后續(xù)商業(yè)化方面，斯樂韋米單抗生產(chǎn)工藝類似單抗，能夠避免組合制劑生產(chǎn)過程的工藝復(fù)雜性，質(zhì)量更加可控；采用 CHO 細(xì)胞和無血清培養(yǎng)基進(jìn)行表達(dá)生產(chǎn)，通過分析產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，研究確定了中試規(guī)模下細(xì)胞培養(yǎng)、收獲、純化和病毒滅活等關(guān)鍵工藝參數(shù)；已可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品表達(dá)量≥4.0g/L，獲得多批次產(chǎn)量和質(zhì)量穩(wěn)定均一的產(chǎn)品。

　　國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新生物制劑崛起，智翔金泰拓展抗感染領(lǐng)域想象空間

　　全球首款狂犬病雙抗背后，是以智翔金泰為代表的國(guó)產(chǎn)生物制劑創(chuàng)新企業(yè)正不斷拓寬感染性疾病的想象空間。

　　從狂犬病病毒雙抗切入，智翔金泰在抗感染領(lǐng)域產(chǎn)品研發(fā)已逐步迎來收獲期：重組人源化抗破傷風(fēng)毒素單抗GR2001注射液已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并被CDE正式納入突破性治療品種，國(guó)內(nèi)尚無預(yù)防破傷風(fēng)的單克隆抗體藥物獲批上市，GR2001注射液有望率先搶占這一市場(chǎng)；重組全人源抗呼吸道合胞病毒（RSV）單抗GR2102注射液已獲得NMPA的IND批件；治療帶狀皰疹病毒（VZV）感染的GR2201注射液處于臨床前試驗(yàn)階段。

　　能夠迅速在國(guó)產(chǎn)生物創(chuàng)新制劑尚未開拓的領(lǐng)域搶占鰲頭，智翔金泰依靠的是深厚的技術(shù)積淀和精準(zhǔn)的需求定位。

　　在源頭創(chuàng)新方面，智翔金泰已建立起基于新型噬菌體呈現(xiàn)系統(tǒng)的單抗藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)與雙特異性抗體藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)?；趯?duì)新型噬菌體呈現(xiàn)系統(tǒng)的優(yōu)化，新型單抗藥物候選分子的發(fā)現(xiàn)周期可以縮短至6到9個(gè)月。雙特異性抗體藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)方面，目前已建立起scFv+Fab類雙抗技術(shù)和共同輕鏈雙抗技術(shù)的雙線布局。

　　率先完成建立的scFv+Fab雙抗結(jié)構(gòu)，可基于任何選定的兩個(gè)單抗方便地構(gòu)建雙抗，適用于開發(fā)單次給藥的雙抗藥物。斯樂韋米單抗注射液（GR1801）即利用該技術(shù)開發(fā)的代表產(chǎn)品。第二款雙抗技術(shù)為基于共同輕鏈的Fab+Fab雙抗結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)與單抗高度類似，免疫原性低，且可以借鑒單抗的制備工藝，更適用于臨床上需要多次給藥的雙抗藥物的開發(fā)。由于與天然雙抗的結(jié)構(gòu)差異小，共同輕鏈雙抗的開發(fā)具有較高的技術(shù)門檻。

　　截至目前，智翔金泰依托自研的雙載體噬菌體呈現(xiàn)抗體庫(kù)技術(shù)，以構(gòu)建的大容量人抗體輕鏈庫(kù)資源為基礎(chǔ)，最快可在3個(gè)月內(nèi)快速篩選到兩款已選定單抗的共同輕鏈，用于構(gòu)建共同輕鏈雙特異性抗體。這意味著，未來智翔金泰有望推出更多自免與感染性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新雙抗產(chǎn)品，并實(shí)現(xiàn)研發(fā)與臨床的快速推進(jìn)。

　　2024年8年，智翔金泰自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)首個(gè)全人源IL-17A靶點(diǎn)單抗賽立奇單抗獲批上市，批準(zhǔn)用于治療中、重度斑塊狀銀屑病。2025年，賽立奇單抗獲批強(qiáng)直性脊柱炎適應(yīng)癥，成為首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)IL-17A抑制劑。從自免疾病到感染性疾病領(lǐng)域，智翔金泰創(chuàng)新生物制品迎來收獲期，源自其對(duì)國(guó)產(chǎn)空白領(lǐng)域的精準(zhǔn)深耕——挖掘低滲透率、臨床需求尚未滿足的“冰山”市場(chǎng)。

　　以斯樂韋米單抗為例，由于高死亡率特性，狂犬病疫苗與被動(dòng)免疫制劑的應(yīng)用尤為剛性。根據(jù)我國(guó)人用狂犬病疫苗的使用量，估計(jì)全國(guó)年暴露人口數(shù)逾4000萬。中檢院數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)狂犬疫苗批簽發(fā)量7855.29萬劑，同比增長(zhǎng)33.5%，是我國(guó)批簽發(fā)量排名第一的疫苗產(chǎn)品。其中，部分狂犬病高發(fā)省份的監(jiān)測(cè)表明，90%以上的暴露就診人群為Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)暴露，Ⅲ級(jí)暴露約占40%，且僅15%左右接受被動(dòng)免疫制劑注射。

　　伴隨市場(chǎng)教育提升與創(chuàng)新產(chǎn)品逐步上市，我國(guó)狂犬病被動(dòng)免疫制劑市場(chǎng)尚有可觀的拓展空間。

　　

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