2025年2月15日，三優(yōu)生物對其智能超萬億分子發(fā)現(xiàn)平臺的技術(shù)進行了盤點。作為三優(yōu)生物智能超萬億分子發(fā)現(xiàn)平臺的技術(shù)核心，智能超萬億分子庫擁有高達十萬億的分子庫容，針對單一靶標，能夠獲得數(shù)百到數(shù)千個先導(dǎo)分子。結(jié)合高通量的真核表達驗證和多維度的成藥性分析，該平臺顯著提高了創(chuàng)新生物藥物研發(fā)的效率，在解決創(chuàng)新大分子藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

　　三優(yōu)生物智能超萬億分子發(fā)現(xiàn)平臺由十大子平臺組成，涵蓋了多種分子類型。具體包括，萬億全人抗體發(fā)現(xiàn)平臺、萬億共同輕鏈單抗發(fā)現(xiàn)平臺、萬億2C型單域抗體發(fā)現(xiàn)平臺、萬億4C型單域抗體發(fā)現(xiàn)平臺、萬億環(huán)狀多肽發(fā)現(xiàn)平臺、萬億新型靶向蛋白發(fā)現(xiàn)平臺、磁陣列小鼠免疫抗體發(fā)現(xiàn)平臺、磁陣列羊駝免疫抗體發(fā)現(xiàn)平臺、磁陣列兔免疫抗體發(fā)現(xiàn)平臺和磁陣列犬免疫抗體發(fā)現(xiàn)平臺。

　　十大子平臺的相關(guān)信息如表1所示，十大子平臺各具特征，可以廣泛應(yīng)用于治療、診斷、檢測和科研等領(lǐng)域。截至目前，智能超萬億分子庫已經(jīng)完成650多個分子發(fā)現(xiàn)項目，成功推動了上百個PCC項目，其中多個項目進入臨床階段，進一步表明，STAL平臺可完成單抗藥物、雙抗藥物、多抗藥物、ADC藥物、AOC藥物、抗體與核素偶聯(lián)藥物、PDC藥物和CAR-T免疫細胞療法等主流藥物分子的開發(fā)。

　　▼ 表1. 智能超萬億分子發(fā)現(xiàn)平臺的應(yīng)用范圍及優(yōu)勢

　　一、智能超萬億分子發(fā)現(xiàn)平臺盤點

　　1、萬億全人抗體發(fā)現(xiàn)平臺

　　? 文庫背景及歷史

　　噬菌體展示技術(shù)是全人抗體開發(fā)的重要途徑，在很多方面均展示出了雜交瘤抗體技術(shù)難以比擬的優(yōu)點。市場上人源噬菌體展示抗體庫普遍存在供體少、庫容低、多樣性低、親和力低、成藥性低等問題。為獲得數(shù)量更多，質(zhì)量更優(yōu)的候選抗體，三優(yōu)萬億全人抗體發(fā)現(xiàn)平臺在2017年完成千億全人抗體庫概念設(shè)計，主要聚焦在成藥性較高的抗體骨架序列，并同時規(guī)避掉假基因的存在，于2018年完成千億全人抗體庫的構(gòu)建及驗證;為了進一步擴大全人抗體庫的庫容，分別在2019年和2020年完成萬億全人抗體庫和人源化半合成庫的概念設(shè)計，并于2021年完成萬億全人抗體庫和萬億全人半合成抗體庫的構(gòu)建及驗證。

　　? 文庫組成及特性

　　三優(yōu)萬億全人抗體發(fā)現(xiàn)平臺包括萬億全人抗體庫和萬億全人半合成抗體庫兩大文庫，總庫容為2.16萬億。萬億全人抗體庫是全人B細胞基因克隆后的重組抗體庫，源自天然，成藥性良好，先導(dǎo)分子中位數(shù)：300+;萬億全人半合成抗體庫是源自全人B細胞，經(jīng)重排后的抗體庫，輔以工程設(shè)計，多樣性高，先導(dǎo)分子中位數(shù)：300+。

　　? 文庫案例及應(yīng)用

　　截止目前，三優(yōu)已完成200+全人抗體庫的單靶點篩選，從三優(yōu)超萬億全人抗體庫篩出的先導(dǎo)分子平均可達數(shù)百。通過11個不同靶點進行篩選驗證，如圖1所示，共獲得5069個具有獨特序列的人源化抗體克隆，所得克隆數(shù)中位值是345個。從三優(yōu)超萬億全人抗體庫出來的分子親和力往往可以達到Sub-nM至nM之間。圖2為表達上清的分子親和力分析，結(jié)果顯示大部分抗體克隆親和力在10-8～10-10??M之間。

　　▲ 圖1. 萬億全人抗體庫Binders數(shù)量統(tǒng)計

　　▲ 圖2. 萬億全人抗體庫親和動力學統(tǒng)計

　　2、萬億共同輕鏈單抗發(fā)現(xiàn)平臺

　　? 文庫背景及歷史

　　共同輕鏈構(gòu)型的雙特異性抗體可以很好的解決輕重鏈鏈錯配的問題，且在結(jié)構(gòu)上和天然的IgG型抗體高度一致。相比于各種非人體內(nèi)大量存在的雙特異性抗體構(gòu)型，共同輕鏈構(gòu)型的雙特異性抗體在人體內(nèi)的成藥性和安全性將更好。三優(yōu)萬億共同輕鏈單抗發(fā)現(xiàn)平臺在2017年完成共同輕鏈抗體庫初步概念設(shè)計，初步進行了共同輕鏈抗體的研究，于2018年完成十億級共同輕鏈抗體庫的構(gòu)建，2019年完成十億級共同輕鏈抗體庫的驗證。在2020年完成萬億共同輕鏈抗體庫概念設(shè)計，從1800+輕鏈中經(jīng)過層層篩選獲得2條優(yōu)異輕鏈，并于2022年完成萬億共同輕鏈抗體庫的構(gòu)建及驗證。

　　? 文庫組成及特性

　　三優(yōu)萬億共同輕鏈單抗發(fā)現(xiàn)平臺共由2條輕鏈，共計6個子庫組成，總庫容為1.12萬億。共同輕鏈單抗庫是優(yōu)選2條優(yōu)異輕鏈搭配多樣性重鏈的重組抗體庫，源自全人天然抗體，輕鏈優(yōu)選，重鏈多樣，先導(dǎo)分子中位數(shù)：300+?？梢砸徊将@得針對于同一個靶點不同表位或不同靶點的共同輕鏈抗體;獲得的共同輕鏈抗體為全人源抗體，可直接用于雙特異抗體開發(fā)。

　　? 文庫案例及應(yīng)用

　　截止目前，三優(yōu)已完成30+共同輕鏈抗體庫的篩選驗證，針對不同的靶點，平均可獲得上百個序列獨特、親和力較好的先導(dǎo)抗體分子。通過7個不同靶點對共同輕鏈庫進行篩選驗證，結(jié)果如圖3所示，共獲得4942個具有獨特序列的共同輕鏈抗體克隆，所得獨特序列克隆平均數(shù)為706個。通過ELISA方法檢測人源庫(hRAL)和共輕庫(CLC)候選抗體的結(jié)合活性。結(jié)果如圖4所示，人源庫候選抗體EC50在0.01-0.1之間的占比為94.44%，而共輕庫候選抗體EC50在0.001-0.01之間的占比為78.95%。結(jié)果表明，共輕庫候選抗體具有更高的親和力。

　　▲ 圖3. 萬億共同輕鏈抗體庫Binders數(shù)量統(tǒng)計

　　▲ 圖4. 萬億共同輕鏈抗體庫親和力統(tǒng)計

　　3、萬億單域抗體發(fā)現(xiàn)平臺

　　? 文庫背景及歷史

　　單域抗體的人源化可以大幅降低駝源抗體的免疫原性，加速抗體藥物的生產(chǎn)上市。為了克服傳統(tǒng)單域抗體制備周期長、篩選工作量大、候選抗體數(shù)量少的缺陷，三優(yōu)萬億單域抗體發(fā)現(xiàn)平臺經(jīng)歷了四代文庫的升級，于2018年完成百億單域天然庫的構(gòu)建及驗證，2019年完成超千億單域抗體庫的構(gòu)建及驗證，2020年完成人源化單域概念設(shè)計，采用人源化的骨架進行文庫構(gòu)建，并同時設(shè)計只有一對半胱氨酸和兩對半胱氨酸的子庫，并于2021年“萬億人源化單域抗體庫”的構(gòu)建及驗證。

　　? 文庫組成及特性

　　三優(yōu)萬億單域抗體庫，采用國際先進的引物合成技術(shù)以及具有較好成藥性的人源化骨架構(gòu)建而成，擁有獨立知識產(chǎn)權(quán)，并匹配了全面的理化及生化分析進行篩選?！叭齼?yōu)萬億單域抗體庫”主要分為2C型單域合成抗體庫和4C型單域合成抗體庫，已建立的抗體庫共包含16個子庫，總庫容達到4.07萬億，抗體骨架的人源化程度達到98%，先導(dǎo)分子中位數(shù)：600+。

　　? 文庫案例及應(yīng)用

　　截止目前，三優(yōu)已完成60+單域抗體庫的篩選驗證，通過14個不同靶點對單域抗體庫進行篩選驗證，如圖5所示，共獲得9423個具有獨特序列的人源化抗體克隆，所得克隆數(shù)中位值是606個。通過三優(yōu)萬億人源化單域抗體庫子庫篩選獲得的納米抗體候選分子具有較好的親和活性。所獲得抗體的親和力往往可以達到nM。如圖6為構(gòu)建全長后的分子親和力分析，結(jié)果顯示大部分抗體克隆都有較好的親和力。

　　▲ 圖5. 萬億單域抗體庫Binders數(shù)量統(tǒng)計

　　▲ 圖6. 萬億單域抗體庫親和動力學數(shù)據(jù)統(tǒng)計

　　4、萬億環(huán)狀多肽發(fā)現(xiàn)平臺

　　? 文庫背景及歷史

　　據(jù)統(tǒng)計，全球多肽藥物市場規(guī)模2020年達到628億美元，預(yù)計在2025年市場規(guī)模達到960億美元，多肽藥物市場具有巨大增長空間。多肽類藥物有著特異性高、免疫原性較低、毒副作用較小、可適用胞內(nèi)靶點等優(yōu)勢。建立多肽文庫是多肽藥物研發(fā)的關(guān)鍵，但是對于大多數(shù)藥物研發(fā)公司來說構(gòu)建文庫將耗費大量時間和資金成本。鑒于此，三優(yōu)生物萬億環(huán)狀多肽庫發(fā)現(xiàn)平臺于2022年完成千億多肽庫的構(gòu)建與驗證，于2023年完成萬億多肽庫的構(gòu)建與驗證。

　　? 文庫組成及特性

　　三優(yōu)環(huán)狀多肽庫遵循自然規(guī)律，輔以AI設(shè)計，融合標簽蛋白，結(jié)合噬菌體展示技術(shù)進行高通量篩選，并匹配了全面的理化及生化分析進行驗證。三優(yōu)環(huán)狀多肽庫共有19個子庫，多肽長度覆蓋4～17個氨基酸，總庫容達到3.05萬億。優(yōu)選標簽蛋白與天然環(huán)肽融合的環(huán)狀多肽庫，適用于PDC、口服、胞內(nèi)靶點藥物研發(fā)，先導(dǎo)分子中位數(shù)60+。

　　? 文庫案例及應(yīng)用

　　截止目前，三優(yōu)已完成20+環(huán)狀多肽庫的篩選驗證，將萬億多肽庫篩選到的多肽分子A083，經(jīng)過親和力成熟后，用huPD-L1抗原蛋白進行ELISA親和活性分析，抗原結(jié)合EC50約為0.04??nM，與對照抗體親和力相當，結(jié)果如7所示。阻斷huPD1與huPD-L1-CHO-K細胞的EC50為5.7 nM，阻斷提升約10倍左右，結(jié)果如8所示。

　　▲ 圖7. 多肽分子ELISA親和活性檢測

　　▲ 圖8. 多肽分子FACS阻斷活性檢測

　　5、磁陣列免疫抗體發(fā)現(xiàn)平臺

　　? 文庫背景及歷史

　　三優(yōu)生物于2015年建立自主產(chǎn)權(quán)的噬菌體展示載體，將“多途徑抗原庫、抗體庫”技術(shù)應(yīng)用于創(chuàng)新型抗體藥物開發(fā)，2016年整合雜交瘤技術(shù)與噬菌體展示技術(shù)，將小鼠免疫庫推向商業(yè)化應(yīng)用，2017年完成小鼠免疫抗體庫升級，采用陣列式引物進行建庫，進一步提高文庫多樣性，2018年推出羊駝免疫抗體庫，2023年推出兔免疫抗體，2024年推出犬免疫抗體庫。

　　? 文庫組成及特性

　　三優(yōu)磁陣列免疫抗體庫，包含：小鼠免疫抗體庫、羊駝免疫抗體庫、兔免疫抗體和犬免疫抗體庫，累計總庫容達到1.05萬億，具體各免疫庫參數(shù)見表2。可針對于不同的靶點類型(包括小分子)產(chǎn)生抗體，通過三優(yōu)磁陣列免疫抗體庫篩選獲得的納米抗體先導(dǎo)分子數(shù)量較多，通常可以達到數(shù)十個分子，分子親和力較高。

　　▼ 表2. 三優(yōu)磁陣列免疫抗體庫技術(shù)參數(shù)

　　? 文庫案例及應(yīng)用

　　截止目前，三優(yōu)已完成480+免疫庫的篩選驗證，通過12個靶點對免疫庫進行了篩選驗證，共獲得了637個具有獨特序列的抗體克隆，如9所示，所得克隆數(shù)中位值是55個。從免疫抗體庫構(gòu)建及篩選服務(wù)獲得的抗體分子親和力通常可達到nM水平，圖10顯示通過免疫庫篩選獲得的分子親和力與對照抗體相當或顯著優(yōu)于對照抗體的分子。

　　▲ 圖9. 免疫庫Binders數(shù)量統(tǒng)計

　　▲ 圖10. 免疫庫分子ELISA親和活性檢測

　　二、智能超萬億分子庫的發(fā)展

　　1、百萬億分子庫平臺建設(shè)規(guī)劃

　　三優(yōu)生物始終秉持“讓天下沒有難做的創(chuàng)新型生物藥”的使命，將在智能超萬億分子庫領(lǐng)域持續(xù)深耕，進一步啟動百萬億分子庫平臺的建立，通過研發(fā)驅(qū)動、創(chuàng)新驅(qū)動，推動特色服務(wù)業(yè)務(wù)發(fā)展。在原有的十萬億分子庫的基礎(chǔ)上，百萬億分子庫將會實現(xiàn)：

　?、傥膸祛愋透迂S富，在原有的十大子庫基礎(chǔ)上，進一步增加核酸分子庫，小肽庫，小分子文庫等;

　　②通過AI輔助，進一步優(yōu)化文庫的設(shè)計，基于海量數(shù)據(jù)分析，進一步提升分子多樣性和分子性能，進行個性化新型分子庫構(gòu)建;

　?、弁ㄟ^人工智能進行藥物篩選，加速智能超萬億分子庫的篩選效率、縮短研發(fā)周期、提升新藥篩選的成功率。

　　2、智能化藥物篩選平臺建設(shè)規(guī)劃

　　人工智能藥物研發(fā)程序旨在開發(fā)抗體藥物的虛擬篩選與設(shè)計優(yōu)化技術(shù)，通過創(chuàng)新的生成式人工智能(AI)模型實現(xiàn)抗體藥物的快速發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。該技術(shù)將極大地提升抗體藥物的研發(fā)效率，有助于解決目前抗體藥物開發(fā)周期長、成本高、成功率低等難題。人工智能藥物研發(fā)程序極大的縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率。

　　智能化藥物篩選平臺，擬在已上線的oneClick+雙抗設(shè)計平臺等多個應(yīng)用程序的基礎(chǔ)上，進一步開發(fā)AI藥物篩選等應(yīng)用程序。包括：

　?、俜肿訌念^生成，通過人工智能算法，從頭設(shè)計和生成具有特定性質(zhì)和功能的分子結(jié)構(gòu)。突破傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)模式，實現(xiàn)全新分子的設(shè)計和開發(fā)，拓展藥物研發(fā)的范圍和可能性;

　?、诰幋a序列優(yōu)化，通過人工智能算法，優(yōu)化分子編碼序列，提高分子的成藥性和穩(wěn)定性;

　?、蹌?chuàng)新分子庫設(shè)計，基于人工智能和大數(shù)據(jù)分析，設(shè)計和構(gòu)建具有創(chuàng)新性的分子庫。提高藥物篩選的效率和成功率，發(fā)現(xiàn)更多具有潛在應(yīng)用價值的分子。從而進一步解決GPCR、離子通道、胞內(nèi)蛋白等高難度靶點的藥物開發(fā)難題，開發(fā)口服給藥等新型給藥方式。這些技術(shù)的快速發(fā)展使我們能夠以更高的效率、更短的時間發(fā)現(xiàn)藥物靶標，創(chuàng)造出符合臨床需求的生物分子，用以應(yīng)對多樣化的科學和醫(yī)療挑戰(zhàn)。

　　3、智能超萬億分子庫發(fā)展展望

　　傳統(tǒng)的藥物研發(fā)周期長、成本高，而智能超萬億平臺可以利用人工智能等技術(shù)，加速藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。

　　展望未來，三優(yōu)生物智能超萬億平臺將朝著更加智能的方向發(fā)展。在發(fā)展方向上，面向5大方向，包括適應(yīng)癥、分子形式、應(yīng)用場景、小程序和重要靶標。在分子種類上，涵蓋6類分子，包括全人單克隆抗體、共同輕鏈抗體、人源化單域抗體、環(huán)狀多肽分子、ADC分子和mRNA分子，為不同疾病的治療提供多樣化的分子工具。在應(yīng)用場景上，適配8大場景，包括ELISA，WB，IHC，IF，IP-ID，F(xiàn)C，SPA，SPB。在技術(shù)融合上，融合7項AI程序，包括從頭生成，表位預(yù)測，免疫原性預(yù)測，成藥性預(yù)測，特異性預(yù)測，親和力預(yù)測，one-click分子設(shè)計，提升研發(fā)的智能化水平。在疾病研究上，深耕9大人類疾病，包括腫瘤、自免、感染、代謝、眼科、神經(jīng)、心血管、抗衰老及各種罕見病。在靶標探索上，針對10萬重要靶標，融合10大技術(shù)平臺，展開深入研究，為開發(fā)更多創(chuàng)新藥物奠定堅實基礎(chǔ)。

　　通過十年的持續(xù)創(chuàng)新，三優(yōu)生物智能超萬億分子庫平臺已經(jīng)建立了全球領(lǐng)先的抗體藥物發(fā)現(xiàn)體系。憑借十萬億級分子庫和十大類分子庫的設(shè)計，該平臺成功解決了創(chuàng)新大分子藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵難題，具備廣泛的應(yīng)用前景，特別是在腫瘤治療、傳染病防治、自身免疫疾病和罕見病治療等領(lǐng)域。高效篩選、精準優(yōu)化和快速迭代的能力為全球抗體藥物的開發(fā)提供了強有力的支持。未來五年，超萬億分子庫將會持續(xù)升級為百萬億分子庫，結(jié)合人工智能和高通量篩選技術(shù)，能夠更精準地預(yù)測藥物性質(zhì)，從而顯著提高藥物研發(fā)的效率和成功率。這將極大地拓展我們探索潛在藥物分子的空間，加速新藥發(fā)現(xiàn)的進程。三優(yōu)生物將持續(xù)推動與全球?qū)I(yè)團隊的深度協(xié)作，共同加速高難度疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)進程，為患者帶來更多突破性治療方案。

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